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La degradación de una proteína de andamiaje está asociada a la disminución de los receptores glutamatérgicos AMPA sinápticos

La degradación de una proteína de andamiaje está asociada a la disminución de los receptores glutamatérgicos AMPA sinápticos

Un estudio coordinado por el Dr. Alfredo J. Miñano, publicado en la revista eNeuro, muestra la importancia de la degradación de la proteína de andamiaje AKAP150 en la regulación de los receptores de glutamato tipo AMPA asociada a la plasticidad sináptica. Esta investigación permitirá conocer mejor esta proteína y abre la posibilidad de usarla como diana terapéutica en patologías del cerebro que muestran una desregulación de los receptores AMPA sinápticos.

17/04/2020

Los receptores sinápticos, rodeados de proteínas de andamiaje, juegan un papel fundamental en los procesos de plasticidad sináptica subyacentes al aprendizaje y la memoria que ocurren en el hipocampo. Durante estos procesos, la cantidad de receptores aumenta o disminuye, controlados por mecanismos altamente orquestados. Cuando los receptores aparecen, se produce un proceso llamado LTP (potenciación a largo plazo), que permite la creación de una conexión sináptica fuerte y duradera entre dos neuronas. En cambio, la LTD (depresión a largo plazo) es el proceso opuesto, por el que se debilita la conexión entre dos neuronas. Este proceso es necesario para que las sinapsis adquieran la eficacia adecuada para seguir procesando información nueva.  

En este estudio coordinado por el Dr. Alfredo J. Miñano, publicado en la revista eNeuro, demuestran que la degradación proteasomal de la proteína de andamiaje AKAP150 está asociada a la disminución de los receptores glutamatérgicos sinápticos tipo AMPA (el glutamato es uno de los principales neurotransmisores excitadores del cerebro) durante la LTD. Por el contrario, la restauración mediada genéticamente de los niveles de AKAP150 es capaz de prevenirla. La regulación de la presencia de receptores para neurotransmisores en la membrana post-sináptica es uno de los sucesos más importantes en los procesos de plasticidad sináptica implicados en el aprendizaje y la memoria que tienen lugar en el hipocampo. Durante los últimos años, a pesar de que se han intensificado los esfuerzos por entender los mecanismos moleculares asociados a estos procesos, seguimos sin conocer en detalle cuales son los elementos clave. Su conocimiento permitiría encontrar nuevos protagonistas hasta ahora desconocidos que abrirían la puerta a nuevas oportunidades terapéuticas.

El presente trabajo, utilizando un modelo celular de LTD, muestra la importancia de la presencia de la proteína AKAP150 en el correcto movimiento de los receptores AMPA hacia la membrana post-sináptica. Además, el trabajo añade otro avance importante ya que se ha conseguido identificar la relación existente entre la presencia y la función de AKAP150 y la presencia y el transporte de los receptores AMPA. Esto abre la posibilidad futura de intervenir en patologías que tienen en común alteraciones cognitivas y que presentan trastornos de aprendizaje y memoria donde los niveles de estos receptores son necesarios para la transmisión normal del impulso excitatorio en el cerebro.

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Identifican grandes diferencias entre neuronas con receptores de dopamina

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El cuerpo estriado es una región cerebral encargada del control motor, la formación de hábitos, la toma de decisiones, la motivación y el sistema de refuerzo, entre otros cometidos, y su disfunción se asocia a enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Uno de los neurotransmisores más importantes en esta región es la dopamina, que realiza una gran variedad de funciones biológicas, según el tipo de receptor al que se una.

El estudio publicado en la revista Nature Communications se ha centrado en los receptores D2 y ha demostrado que, contrariamente a lo que se pensaba, no todas las neuronas del cuerpo estriado que expresan estos receptores tienen las mismas funciones, sino que la posición neuro-anatómica juega un papel clave en su papel. Los investigadores han descubierto centenares de marcadores moleculares dependiendo de la localización de las neuronas, que dan lugar a numerosas superpoblaciones neuronales. Identificar estas subpoblaciones puede ser muy útil a la hora de diseñar tratamientos para enfermedades en las que la dopamina está alterada.

“El estudio demuestra que en el cuerpo estriado hay una gran diversidad de subpoblaciones de neuronas. Identificarlas puede ser muy útil en el diseño de tratamientos para enfermedades en las que haya alteraciones en los niveles de dopamina, como la esquizofrenia, las adicciones o el Parkinson” explica la Dra. Emma Puighermanal Puigvert, primera autora del artículo. “Esto nos puede permitir ser más específicos a la hora de dirigirnos selectivamente a las neuronas afectadas, y reducir así los efectos secundarios de los fármacos”. En el estudio han participado, también, los Dres. Albert Quintana y Elisenda Sanz, del Instituto y del Departamento de Biología Celular, Fisiología y Inmunología

El equipo de investigadores ha analizado en modelos de ratón, a través de diversas técnicas muy novedosas, de qué manera se expresan los genes de estas neuronas en las dos áreas principales del estriado: el estriado ventral, que básicamente consiste en el núcleo accumbens, y el estriado dorsal, y ha observado grandes diferencias entre las dos zonas. Dependiendo del área en la que se halle la neurona y del subtipo que sea, se expresan unas proteínas u otras, haciendo que cambien sus características y las tareas en las que se implica.

El trabajo ha profundizado también en el estudio de un tipo de neuronas, localizadas sobre todo en el núcleo accumbens, las que expresan la proteína WFS1, para analizar los efectos derivados de la supresión específica de sus receptores D2. El resultado es que los ratones realizan menos excavaciones, un comportamiento innato del que aún se desconocen los mecanismos neuronales implicados que los animales hacen para buscar alimento, hallar refugio o esconderse de un depredador. El equipo de investigadores también ha observado que, si se aumentan los niveles de dopamina de estos ratones, a través de la administración de anfetamina, presentan unos patrones de movimiento exagerados, demostrando el papel clave de estos receptores en la respuesta a psicoestimulantes.

Además de demostrar la gran complejidad y especificidad funcional de las diferentes subpoblaciones de neuronas que expresan el receptor D2, el estudio revela la posibilidad de manipular subpoblaciones neuronales determinadas para comprender mejor su función, tanto dentro de un contexto fisiológico como patológico.

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El aislamiento social aumenta la agitación y la asimetría en la atrofia cerebral de la enfermedad de Alzheimer

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Un estudio coordinado por la Dra. Lydia Giménez-Llort permite estimar, desde la neurociencia traslacional, el impacto del aislamiento de los escenarios actuales en tiempos de pandemia en pacientes ancianos con demencia, y puede servir de guía para replantear sus condiciones de vida a partir de la Covid-19. El estudio ha sido publicado en Frontiers in Psychiatry, en un número especial dedicado a evaluar el impacto de la muerte, el duelo y la soledad en tiempos de la pandemia sanitaria.

Las científicas han analizado el efecto del aislamiento en ratones macho modelos de estadios avanzados de la enfermedad de Alzheimer usando una batería de pruebas conductuales, y han comparado los resultados con un grupo de roedores con Alzheimer sin aislar y con un grupo de ratones con un envejecimiento saludable. El trabajo se ha realizado en ratones macho porque el sexo masculino es el más afectado en la Covid-19 y también el que muestra más deterioro en su sistema neuro-inmuno-endocrino y peor supervivencia ante la demencia.

Los principales hallazgos demuestran que el aislamiento exacerba la hiperactividad de los ratones con enfermedad de Alzheimer hasta el doble de la que tienen a causa de la patología, así como la aparición de comportamientos extraños. Este aumento se mostró de forma consistente en funciones motoras gruesas, que implican el movimiento de brazos, piernas, pies o del cuerpo entero. Pero también en la función motora fina, los pequeños movimientos que se producen en las manos, muñecas, dedos, pies, dedos de los pies, los labios y la lengua. Los animales aislados también mostraron patrones emocionales semejantes a la ansiedad y cambios en sus estrategias de enfrentamiento al estrés.

“Son resultados preocupantes, ya que la agitación es uno de los principales síntomas neuropsiquiátricos asociados a las demencias, que causa una carga importante para el cuidador y, en algunos casos, su manejo clínico puede llegar a ser un desafío”, detalla Aida Muntsant, primera autora de la investigación, que forma parte de su tesis doctoral.

Efectos del aislamiento en la memoria

Las investigadoras también han analizado el efecto del aislamiento en otras variables neuropatológicas, con diferentes resultados. “Aunque variables características de la enfermedad, como la patología tau, no se modificaron, otras, como la atrofia asimétrica del hipocampo, se halló aumentada con el aislamiento. Esta disfunción ha sido descrita recientemente en pacientes humanos con demencia y modelada aquí por primera vez en un modelo animal de enfermedad de Alzheimer. El resultado es importante, ya que la asimetría se ha relacionado con mayor vulnerabilidad a factores estresantes”, destaca Lydia Giménez-Llort.

El estudio ha constatado también que todos los ratones con Alzheimer perdieron peso corporal y renal, efectos que también se han visto en pacientes con Covid-19, pero la pérdida fue mayor con el aislamiento. La disminución de peso del bazo, un importante órgano del sistema inmunitario periférico, se observó solo en los animales aislados.

Replantear el aislamiento de las personas mayores

“Pensar cómo ha de ser la era post-Covid-19 para las personas mayores implica fuertes esfuerzos para rediseñar todas las condiciones de vida, intervenciones de atención y rehabilitación y manejo de la soledad forzada por las nuevas medidas de distanciamiento físico. Por lo tanto, es necesario y urgente estimar el impacto que estas medidas tendrán en la población mayor más frágil, como las personas que tienen una demencia”, señalan las investigadoras.

En el estudio también destacan la necesidad de intervenciones personalizadas adaptadas al perfil clínico heterogéneo y complejo de las personas con demencia, y considerar las implicaciones que todo ello tiene sobre la carga de sus cuidadores, profesionalizados o familiares.

Los resultados del trabajo forman parte de la tesis doctoral de Aida Muntsant y son producto de una investigación liderada por Lydia Giménez-Llort, bajo el marco del proyecto ArrestAD H2020 Fet-OPEN-1-2016-2017-737390 liderado por Dulce Papy, de la Universidad de París Est Créteil (UPEC).

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